Аннотация результатов, полученных в 2014 году
Проект РНФ № 14-23-00160 Направленный дизайн, синтез и исследование биологической активности мультитаргетных соединений в качестве инновационных препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний Руководитель: член-корреспондент РАН С. О. Бачурин Цель проекта: разработка стратегии создания оригинальных мультитаргетных нейропрoтекторов, действующих на ключевые биомишени в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. В рамках декларируемой цели проекта в 2014 году проведен комплекс синтетических и биологических исследований. Синтетические работы по проекту развивались по двум основным направлениям: 1. Разработка новых синтетических алгоритмов коньюгирования (или объединения) фармакофорных лигандов в молекулы и синтез новых потенциальных мультитаргетных нейропротекторов (Направление 1) 2. Разработка подходов к модификации известных нейропротекторов введением биологически активного фрагмента, содержащего NO-донорную группу (Направление 2) В ходе выполнения первого этапа проекта (2014 год) нами синтезированы коньюгаты, содержащие фармакофорные фрагменты гамма-карболинов, карбазолов, циклоалканиндолов, метиленового синего, мемантина и такрина десяти структурных типов (68 соединений) и гибридные соединения с NO-донорным фрагментом семи структурных типов (30 соединений). Строение и состав синтезированных соединений однозначно доказаны данными ЯМР-спектроскопии и элементного анализа. В ходе выполнения первого этапа разработана перспективная методология синтеза ранее неизвестных прекурсоров для синтеза бифармакофорных коньюгатов и гибридных соединений с NO-донорным фрагментом. Полученные результаты синтетических исследований, на наш взгляд, послужат перспективным заделом для дальнейшего успешного выполнения проекта. Все синтезированные нами в рамках выполнения проекта целевые соединения и их предшественники получены впервые, причем ряд целевых веществ, как по новизне, так и по полезности свойств, подлежат патентованию, что, на наш взгляд, представляет несомненный интерес для последующего развития инновационной составляющей проекта. Первичный скрининг и биологические исследования вновь синтезированных соединений на возможность проявления нейропротекторных свойств проводился на следующих модельных системах: - Исследования на препаратах изолированных митохондрий печени крыс. - Влияние соединений на полимеризацию тубулина. - Влияние на связывание специфических лигандов NMDA-подтипа глутаматных рецепторов. Проведено изучение биологической активности 44 соединений двенадцати структурных типов. Основные выводы: 1. Производные гамма-карболина показали значительно более выраженную аффинность в отношении двух исследованных сайтов NMDA-рецептора, чем другие исследованные структуры (на основе карбазола и циклоалканиндолов). 2. Производные гамма-карболина обладают значительно большим сродством к ифенпродильному, чем к внутриканальному сайту связывания (так, значения IC50 по этим сайтам связывания различаются в 4-10 раз для исследованных структур). 3. В рамках отчетного года синтезировано два производных гамма-карболина, содержащих NO-генерирующий фрагмент. Оба соединения проявляют определенную активность в отношении ифенпродильного сайта связывания NMDA-рецептора. 4. Фтор-содержащие соединения из ряда бифармакофорных производных тетрагидрокарбазола с фенотиазиновым фрагментом метиленового синего способны предотвращать выброс кальция из митохондрий и обладают нейропротекторным эффектом на клеточной модели кальциевой перенагрузки (с использованием иономицина). 5. Все исследованные бифармакофорные производные карбазола и циклоалканиндола с фенотиазиновым фрагментом метиленового синего проявляют способность к снижению скорости полимеризации тубулина без нарушения структуры образующихся микротрубочек. Планируется исследовать возможность стабилизации структуры уже предобразованных микротрубочек этими соединениями. Таким образом, все поставленные задачи на 2014 г. выполнены. Полученные в отчетном году результаты создали синтетическую базу для расширения спектра получения потенциальных бифармакофорных препаратов. Исследование биологических свойств вновь синтезированных соединений позволяет наметить основные направления по оптимизации структур потенциальных нейропротекторных препаратов. Работы, опубликованные в 2014 году за счет гранта Российского научного фонда (проект № 14-23-00160) 1. Соколов В. Б., Аксиненко А. Ю., Епишина Т. А., Горева Т. В., Бачурин С. О., Каталитическое алкилирование тетрагидрокарбазолов фторсодержащими акриламидами, Фундаментальные исследования, 2014, № 11 (вып. 2), С. 316-320 2. Устинов А.К., Серков И.В., Прошин А.Н., Бачурин С.О., g-Карболины, модифицированные 2-(5-фенил-[1,2,4]оксадиазол-3-илэтил)ьным фрагментом. Фундаментальные исследования, 2014, № 11 (вып. 8), С. 1723-1727 3. Соколов В. Б., Аксиненко А. Ю., Епишина Т. А., Горева Т. В., Бачурин С. О., Коньюгирование замещенных индолов с фенотиазин-3,7-диамином – перспективный подход к новым мультитаргетным нейропротекторам. В сборнике «Актуальные проблемы биологической и химической экологии. Сборник материалов IV Международной научно-практической конференции». Москва, 2014, с. 271-273.

Аннотация результатов, полученных в 2015 году
Цель проекта: решение актуальной проблемы развития стратегии лечения нейродегенеративных заболеваний на основе комплексных синтетических и биологических исследований по созданию новых потенциальных мультаргетных нейропрoтекторов. В рамках декларируемой цели проекта в 2015 году проведен комплекс синтетических и биологических исследований Синтетические исследования Синтетические работы по проекту развивались по двум основным направлениям Синтетические работы по проекту в 2015 году развивались по двум основным направлениям. 1. Синтез новых мультаргетных нейропртекторов конъюгированием фармакофорных лигандов биологически активных молекул (Направление 1) Разработан общий синтетический алгоритм конъюгирования фармакофорных лигандов, включающий два независимых и взаимодополняющих метода («акрилатная» и «эпоксидная» методики) (рис. 1): Рис. 1 Оптимизированы методы получения ранее неизвестных акрилат- и эпоксидсодержащих фармакофоров. На основании «акрилатной» и «эпоксидной методик» синтезированы следующие типы коньюгатов: конъюгаты карбазолов и гамма-карболинов (34 соединения), конъюгаты карбазолов (6 соединений), конъюгаты карбазолов и циклоалканиндолов (18 соединений), конъюгаты фенотиазинов и аминоадамантанов (6 соединений), конъюгаты карбазолов и фенотиазинов (3 соединения),- продолжены работы по синтезу конъюгатов карбазолов и фенотиазинов, объединенных1-щксопропиленовым спейсером (4 соединения),- конъюгатов карбазолов и аминоадамантанов (8 соединений),- конъюгаты циклоалканиндолов и такрина (2 соединения),- продолжены работы по синтезу конъюгатов циклоалканиндолов и аминоадамантанов (11 соединений),- на двух примерах изучена возможность замены гидроксильной группы 2-гидроксипропиленового спейсера на атом фтора (2 соединения); 2. Разработка подходов к модификации известных нейропротекторов введением биологически активного фрагмента, содержащего NO-донорную группу (Направление 2) В рамках этого направления синтезированы следующие типы структур: карболины с NO-донорным фрагментом (3 соединения), фенотиазины с NO-донорным фрагментом (5 соединений), 1,2,4-тиадиазолы с NO-донорным фрагментом (8 соединений), 1,2,4-тиадиазолы с такриновым фармакофором (12 соединений), бензтиазолы с NO-донорным фрагментом (2 соединения). В ходе выполнения синтетических исследований в 2015 году значительно увеличено число и разнообразие конъюгатов фармакофорных лигандов по сравнению с 2014 годом. Так, синтезировано 136 новых целевых соединений 19-ти структурных типов. Состав и строение полученных соединений доказаны данными элементного анализа и ЯМР-спектроскопии. Спектры ЯМР конъюгатов представляют суперпозицию фармакофорных лигандов и спейсера. Биологические исследования В 2015 году значительно увеличено по сравнению с 2014 годом число билогических тестов и число изученных соединений. Первичный скрининг и биологические исследования 155 синтезированных соединений на возможность проявления нейропротекторных свойств проводился на следующих модельных системах: - влияние соединений на связывание специфических лигандов NMDA-подтипа глутаматных рецепторов; - влияние соединений на активность Киназы Гликоген Синтазы; - исследования соединений на препаратах изолированных митохондрий печени крыс; - влияние соединений на полимеризацию тубулина и структуру микротрубочек; - влияние соединений на активность АХЭ, БуХЭ и КХЭ; - влияние на выживаемость клеток нейробластомы SH-SY5Y в условиях глутаматной токсичности и клеток первичной культуры нейронов в условиях кальциевой токсичности. По результатам мультитаргетного скрининга синтезированных соединений отобраны перспективные, на наш взгляд типы структур, проявившие активность в двух или более тестах: Конъюгаты гамма-карболинов и метиленового синего Конъюгаты тетрагидрокарбазолов и аминоадамантанов Конъюгаты фенотиазинов и метиленового синего Конъюгаты карбазолов и аминоадамантанов Конъюгаты карбазолов и гамма-карболинов Конъюгаты 1,2,4-тиадиазолы с такриновым фармакофором Выводы: 1. В ходе выполнения второго этапа (2015 год) синтезировано и охарактеризовано 136 новых целевых соединений 19-ти структурных типов; 2. Проведен первичный скрининг и биологические исследования 155 синтезированных соединений на возможность проявления нейропротекторных свойств. 3. Выявлены шесть классов конъюгатов фармакофорных лигандов, перспективных для дальнейшей модификации, оптимизации и изучения биологической активности Работы, опубликованные в 2015 году за счет гранта Российского научного фонда (проект № 14-23-00160) 1. В. Б. Соколов, А. Ю. Аксиненко, Т. А. Епишина, Т. В. Горева, В.В. Григорьев, А.В. Габрельян, С. О. Бачурин. Синтез и биологическая активность N-замещенных тетрагидро-γ-карболинов, содержащих бис(диметиламино)-фенотиазиновый фрагмент. Изв. АН. Сер. хим., 2015, № 3, 718-722. http://www.russchembull.ru/rus/index.php3?id=185&idi=3292&state=&rc=0&idp=0&action=showfull&type=%CF%EE%EB%ED%FB%E5%20%F1%F2%E0%F2%FC%E8 http://link.springer.com/article/10.1007/s11172-015-0925-3 2. V.B. Sokolov, A.Yu. Aksinenko, T.V. Goreva, T.A. Epishina, V.V. Grigoriev, A.V. Gabrel’yan, D.V. Vinogradova, M.E. Neganova, P.N. Shevtsov, E.F. Shevtsova, S.O. Bachurin “Synthesis and Biological Activity of Conjugates of Substituted Indoles with Phenothiazine-3,7-Diamine” 2nd Russian Conference on Medicinal Chemistry, 2015, July 5-7, Novosibirsk, Russia, p. 279 3. С. О. Бачурин, В. Б. Соколов, А. Ю. Аксиненко, Т. А. Епишина, Т. В. Горева, А.В. Габрельян, В.В. Григорьев. Молекулярное конструирование мультитаргетных нейропротекторов. Сообщение 1. Синтез и биологическая активность конъюгатов замещенных индолов и бис(диметиламино)фенотиазина. Изв. АН. Сер. хим. 2015, № 6, 1354-1361, http://www.russchembull.ru/rus/index.php3?id=188&idi=3383&state=&rc=0&idp=0&action=showfull&type=%CF%EE%EB%ED%FB%E5%20%F1%F2%E0%F2%FC%E8 4. G. F. Makhaeva, S. V. Lushchekina, N. P. Boltneva, V. B. Sokolov, V. V. Grigoriev, O. G. Serebryakova, E. A. Vikhareva, A. Yu. Aksinenko, G. E. Barreto, S. O. Bachurin, G. Aliev. Conjugates of γ-Carbolines and Phenothiazine as new selective inhibitors of butyrylcholinesterase and blockers of NMDA receptors for Alzheimer Disease. Scientific Reports, Article number:13164 (2015) http://www.nature.com/articles/srep13164 5. Е. В. Броновицкий, А. В. Дейкин, Т. Г. Ермолкевич, А. Б. Еляков, Е. Н. Фёдоров, Е. Р. Садчикова, И. Л. Гольдман, Р. К. Овчинников, А. Ю. Роман, И. В. Хританкова, М. С. Кухарский, В. Л. Бухман, С. О. Бачурин, А. А. Устюгов Подавление гамма-карболином нейродегенеративного процесса в условиях трансгенной модели бокового амиотрофического склероза Доклады академии наук, 2015, том 462, № 5, с. 609–612 http://elibrary.ru/item.asp?id=23492793 http://link.springer.com/article/10.1134/S1607672915030138 6. Ustyugov, E. Shevtsova, S. Bachurin Novel Sites of Neuroprotective Action of Dimebon (Latrepirdine) Molecular Neurobiology October 2015, Volume 52, Issue 2, pp 970-978 http://link.springer.com/article/10.1007/s12035-015-9249-4 7. М. С. Кухарский, Р. К. Овчинников, С. О. Бачурин Молекулярные аспекты патогенеза и современные подходы к фармакологической коррекции болезни Альцгеймера Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, 2015, № 6, с. 103-114. http://www.mediasphera.ru/journals/korsakov/1368/22339/ 8. А. Н. А. Н. Прошин, В. В. Григорьев, И. Г. Тихонова, В. А. Палюлин, С. О. БачуринВ. Григорьев, И. Г. Тихонова, В. А. Палюлин, С. О. Бачурин Тетразамещенные соли изотиурония как мультитаргетные соединения, действующие на NMDA- и АМРА-рецепторы мозга Изв. АН. Сер. хим., 2015, № 9, 2189-2194 http://www.russchembull.ru/rus/index.php3?id=191&idi=3498&state=&rc=0&idp=0&action=showfull&type=%CF%EE%EB%ED%FB%E5%20%F1%F2%E0%F2%FC%E8 9. Е. А. Вихарева, В. Л. Замойский, В. В. Григорьев, С. О. Бачурин Кальцийзависимые хлорные токи в мембране клеток Пуркинье мозжечка крыс Доклады академии наук, 2015, том 465, № 3, с. 372-374 10. С. О. Бачурин, В. Б. Соколов «Синтез мультитаргетных нейропротекторов конъюгированием фрагментов биологически активных молекул» IV Всероссийская конференция по органической химии, 22 – 27 ноября 2015, г. Москва 11. В. Б. Соколов, А. Ю. Аксиненко, Т. В. Горева, Т. А. Епишина, В. В. Григорьев, А. В. Габрельян, Д. В.Виноградова, М. Е.Неганова, П. Н. Шевцов, Е. Ф.Шевцова, С. О. Бачурин «Модификация замещенных индолов фенотиазин-3,7-диамином» Сборник тезисов "КОСТ-2015" Международного конгресса по химии гетероциклических соединений, P-244 (cтр. 507) 12. S.O. Bachurin, A. Ustyugov, E. Shevtsova, M. Kuharsky, T. Shelkovnikova, N. Ninkina Novel Aspects Multifunctional Mechanism of Neuroprotective Action of Agent Dimebon and Its Analogs. Focus on Amelioration of Proteinoparty Abstract book of BIT's 3rd Annual Global Health Conference -2015, Taiwan, November 25-28, 2015

Аннотация результатов, полученных в 2016 году
Цель проекта: решение актуальной проблемы развития стратегии лечения нейродегенеративных заболеваний на основе комплексных синтетических и биологических исследований по созданию новых потенциальных мультаргетных нейропрoтекторов. В рамках декларируемой цели проекта в 2016 году проведен комплекс синтетических и биологических исследований. Синтетические исследования проведены в двух направлениях: -развитие методологии конъюгирования фармакофорных лигандов, в частности синтетического подхода к объединению биологически активных аминов алкиленовыми спейсерами, содержащими различное число метиленовых групп. -оптимизация методов получения веществ-лидеров (12 соединений) и их наработка в количествах необходимых для детальных биологических, биохимических и токсикологических исследований. В дополнение к ранее предложенным двум методам объединения фармакофорных лигандов (акрилатному и эпоксидному) разработан третий независимый метод конъюгирования фармакофорных лигандов – мезилатный, основанный на двойном алкилировании биологически активных аминов доступными алкандиметансульфонатами Этим методом синтезированы: конъюгаты карбазолов и аминоадамантанов (4 соединения), конъюгаты карбазолов (симметричные молекулы) (3 соединения) С использованием эпоксидной методики синтезированы: конъюгаты тетрагидрокарбазола и тетрагидро-гамма-карболинов (12 соединений) и конъюгаты восстановленной формы «метиленового синего» и мемантина (2 соединения) Изучена очевидная возможность ацетилирования и сульфирования конъюгатов карбазолов и тетрагидрокарбазолов, объединенных 2-гидроксипропиленовым спейсером, и получены сульфонил- и трифторацетилсодержащие конъюгаты замещенных индолов (6 соединений) Таким образом, в 2016 году синтезировано 27 новых конъюгатов фармакофорных лигандов, семи структурных типов. Оптимизированы методики получения веществ-лидеров (12 соединений), которые были наработаны в количествах необходимых для детальных биологических, биохимических и токсикологических исследований. Комплексная система первичного скрининга для всех соединений синтезированных соединений включала: исследование связывания с двумя сайтами NMDA-подтипа глутаматных рецепторов, оценка влияния на холинэстеразы (АХЭ, БХЭ и КЭ), характеристики митохондрий (потенциал и открытие пор МРТ), сборку микротрубочек и активность КГС-3β. В результате выделены соединения-хиты с перспективными для дальнейших исследований типами активности в следующих классах соединений: - конъюгаты фенотиазинового фрагмента метиленового синего и аминоадамантанов показывают высокую активность в отношении двух сайтов NMDA рецептора; - конъюгаты аминоадамантанов c производными карбазола и тетрагидрокарбазолом селективно ингибируют БХЭ, при этом производные тетрагидрокарбазола более активны, ряд соединений сочетает эту активность со свойствами лигандов NMDA рецептора, стабилизаторов микротрубочек и ингибиторов МРТ; - конъюгаты гамма-карболинов и метиленового синего (МС) эффективно ингибируют АХЭ и БХЭ и очень слабо ингибируют КЭ, являются эффективными блокаторами АХЭ-индуцируемой агрегации β-амилоида и демонстрируют высокую способность связывать свободные радикалы в тестах ABTS и ORAC; - конъюгаты гамма-карболинов и производных тетрагидрокарбазолов проявляют свойства потенциальных ингибиторов МРТ и сочетают эту активность со свойствами лигандов ифенпродильного сайта NMDA рецептора; - конъюгаты циклоалканиндолов и аминоадамантанов оказывают защитное действие в отношении глутамат-индуцированной токсичности на культуре клеток нейробластомы SH-SY5Y. Создана база данных (БД) "Мультитаргетные органические соединения с потенциальным действием на центральную нервную систему", содержащая сведения о результатах испытаний более чем 300 ФАВ по отношению к девяти тестам: 1) ингибирование ацетилхолинэстеразы (АХЭ); 2) ингибирование бутирилхолинэстеразы (БХЭ); 3) ингибирование карбоксилэстеразы (КЭ); 4) блокада N-метил-D-аспартат (NMDA) рецептора, сайт связывания [3H]МК-801; 5) блокада NMDA рецептора, сайт связывания [3H]ифенпродила; 6) митохондриальный потенциал; 7) влияние на открытие неспецифической митохондриальной поры (Mitochondrial permeability transition, МРТ); 8) полимеризация тубулина; 9) цитотоксичность и защита от глутамат-индуцированной токсичности. База позволяет выделить соединения-хиты с оптимальным сочетанием активностей. Для выделенного соединения-лидера в ряду конъюгатов аминоадамантанов c производными тетрагидрокарбазола проведен комплекс исследований в ex vivo моделях нейродегенерации и in vivo модели скополаминовой амнезии, показана эффективность соединения. Соединение планируется для доклинических исследований в качестве потенциального лекарственного средства для лечения нейродегенеративных заболеваний. Разработана модельная система на основе клеток нейробластомы человека SH-SY5Y, трансфекцированной вектором pEGFP-mutFUS, содержащий мутированный ген FUS и проведён анализ динамики формирования цитоплазматических включений супертрункированной формы белка FUS, отобранным в качестве основной патогенной формы для моделирования фусопатии в клеточной культуре SH-SY5Y, поскольку именно эта форма оказалась наиболее склонной к агрегации и агрессивной по данному признаку. В 2016 году за счет гранта Российского научного фонда опубликовано 2 монографии, 18 статей, сделано 2 пленарных доклада на научных конференциях, подана 1 заявка на патент и 1 заявка на регистрацию базы данных. 1. В. Б. Соколов, А. Ю. Аксиненко, Т. А. Епишина, Т. В. Горева. Журнал общ. химии, 2016, Т. 86, № 5, С. 763-766. 2. В. Б. Соколов, А. Ю. Аксиненко, Т. А. Епишина, Т. В. Горева. Журнал общ. химии, 2016, Т. 86, № 8, C. 1827 3. В. Б. Соколов, А. Ю. Аксиненко, Т. А. Епишина, Т. В. Горева. Журнал общ. химии, 2016, Т. 86, № 10, C. 1748-1750 4. Соколов В.Б., Аксиненко А.Ю., Горева Т.В., Епишина Т.А., Григорьев В.В., Габрельян А.В., Виноградова Д.В., Дубова Л.Г., Шевцов П.Н., Шевцова Е.Ф., Бачурин С.О. Изв. АН. Сер. хим. 2016, № 5, С. 1346-1353 5. В. Б. Соколов, А. Ю. Аксиненко, Т. В. Горева, Т. А. Епишина, В. В. Григорьев, А. В. Габрельян, Д. В. Виноградова, Неганова М.Е., Е. Ф. Шевцова, С. О. Бачурин. Изв. АН. Сер. хим., 2016, № 5, С. 1354-1359 6. В. Б. Соколов, А. Ю. Аксиненко, Т. В. Горева, Т. А. Епишина, Л. Г. Дубова, Е. С. Дубровская, С. Г. Клочков, П. Н. Шевцов, Е. Ф. Шевцова, С. О. Бачурин. Изв. АН. Сер. хим. 2016, № 9, c. 2718-2721. 7. Neganova M.E., Klochkov S.G., Afanasieva S.V., Serkova T.P., Chudinova E.S., Bachurin S.O., Reddy V. P., Aliev G., Shevtsova E.F. CNS & Neurological Disorders - Drug Targets, 2016, 15, 102-107 8. М.Е. Неганова, Мищенко Д.В., Серкова Т.П., Выстороп И.В., Шевцова Е.Ф. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2016 г., Том 162, № 8, 192-195 9. Шевцов П.Н., Шевцова Е.Ф., Бурбаева Г.Ш., Бачурин С.О. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2016 г., Том 161, № 4, 433-439 10. С. О. Бачурин Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016; 116(8): 77-87. 11. Анохин П.К., Проскурякова Т.В., Шамакина И.Ю., Устюгов А.А., Бачурин С.О. Нейрохимия, 2016, №4, С. 316-322 12. А. К. Устинов,И. В. Серков, А. Н. Прошин, Н. В. Ковалева, Н. П. Болтнева, Г. Ф. Махаева, С. О. Бачурин, Изв. АН. Сер.хим. 2016, № 11, 13. В. В. Григорьев, А. Д. Ефимова, А. А. Устюгов, В. П. Шевченко, С. О. Бачурин, Н. Ф. Мясоедов, Доклады академии наук, 2016, том 468, № 1, с. 100–102 14. Oleg A. Raevsky, Molecular Informatics, 35, №3-4, 94–98 (2016). 15. Raevsky O.A., Grigorev V.Y., Polianczyk D.E., Sandakov G.I., Solodova S.L., Yarkov A.V., Bachurin S.O., Dearden J.C. J. Drug Targ. 2016. Vol. 24. No. 7. P. 655-662. 16. А. А. Устюгов, Г. М. Алиев, Изв. АН. Сер.хим., 2016, № 4, С. 1151-1159. 17. Ustyugov, E. Shevtsova, G. E. Barreto, G. Md. Ashraf,S. O. Bachurin, G. Aliev, Current Medicinal Chemistry, 2016, 23, 1-12. 18. Г.Ф. Махаева, А.Н. Прошин, Н.П. Болтнева, Е.В. Рудакова, Н.В. Ковалева, О.Г. Серебрякова, И.В. Серков, С.О. Бачурин. Известия АН, Серия хим. 2016, №6, 1586-1591. 19. Бачурин С.О., Направленное конструирование и свойства мультитаргетныхсоединений для лечения нейродегенеративных заболеваний,"Редакционно-издательский отдел ИПХФ РАН", г. Черноголовка, 168 с. (2016 г.) 20. Бачурин С.О., Современные подходы к поиску лекарств для лечения болезни Альцгеймера и родственных заболеваний: биомишени и препараты,"Редакционно-издательский отдел ИПХФ РАН", г. Черноголовка, 140 с. (2016 г.) 21. Бачурин С.О., Махаева Г.Ф, Григорьев В.В., Болтнева Н.П., Ковалева Н.В., Соколов В.Б., Аксиненко А.Ю., Адамантансодержащие индолы и их гидрохлориды, обладающие свойствами ингибиторов холинэстераз и блокаторов NMDA-рецепторов, Заявка на патент 2016111157/04(017605) от 25 марта 2016 г. 22. Раевский О.А., Трепалин С.В., Григорьев В.Ю., Ярков А.В., Бачурин С.О., Мультитаргетные органические соединения с потенциальным действием на центральную нервную систему, Заявка на регистрацию базы данных, № 12321-9311/551 от 23 сентября 2016 г.